重型肝炎的发生可能与病毒变异相关。病毒发生变异可导致乙肝病毒前C区突变，形成终止密码子后不能产生HBeAg，导致HBeAg阴性的情况,可以引起重型肝炎。目前的研究还认为，基因型和病毒不同位点的突变也与疾病严重程度有关。例如，乙肝病毒基因型为B型的患者同时存在C基因启动子变异以及前C区基因突变的情况下，很容易发生慢加急性肝衰竭；乙肝病毒基因型为C型的患者同时存在C基因启动子突变的情况下，容易进展为肝癌。

但是比较幸运的是，现有抗病毒药物能够有效地治疗这些突变。我们能够应用现有的口服抗病毒药控制病毒复制，从而减缓疾病的进一步发展，并改善重型肝炎的预后。目前随着抗病毒治疗的进步以及多种抗病毒药物的出现，当病毒耐药性突变出现后，我们可以选择加药或换药，所以病毒突变后引起的重型肝炎已经越来越少，但是本身存在重型肝炎或肝硬化的患者，出现病毒变异后如果病毒控制不佳，就可能会引起肝衰竭。重型肝炎或肝衰竭的发生与宿主和病毒的多种因素相关，宿主因素如年龄、性别、免疫状态和遗传因素，病毒因素如病毒载量、HBeAg和关键位点的变异，这些因素都可能影响疾病的发生发展