新闻快讯
【佑安学术】最新成果，北京佑安医院两课题组合作研究揭示药物性肝衰竭分子新机制
近期，Frontiers in Pharmacology杂志（IF =4.22）在线发表了北京佑安医院张晶主任课题组和任锋教授课题组合作研究的最新成果，文章标题为“GLT25D2 Is Critical for Inflammatory Immune Response to Promoting Acetaminophen-induced Hepatotoxicity by Autophagy Pathway”，探讨了糖基转移酶GLT25D2分子在对乙酰氨基酚（APAP）诱导肝毒性损伤机制中的关键作用。首都医科大学附属北京佑安医院硕士研究生张晓慧、郭乐乐和肝病研究所张向颖副研究员为共同第一作者。
对乙酰氨基酚（APAP），又名扑热息痛，属乙酰苯胺类解热镇痛药，是人们生活中常用解热镇痛类药物之一。大剂量的APAP对肝脏有损害作用，可诱发药物性肝损伤。过量APAP导致的严重肝功能衰竭，这已经成为发达国家主要死亡的原因之一。虽然APAP过量所致肝毒性的病理机制已有许多研究，但其具体肝损伤的分子机制还需要进一步探讨。
Figure 1 Knockout of GLT25D2 protected against APAP-induced hepatotoxicity
胶原蛋白是细胞外基质的重要组成部分，调节许多生物过程。胶原半乳糖基转移酶GLT25D2和GLT25D1基因编码特异性羟赖氨酸半乳糖基转移酶，并调节胶原糖基化。尽管发现GLT25D1和GLT25D2是糖基转移酶，但对GLT25D1和GLT25D2的生物学意义缺乏研究。任锋教授课题组前期研究发现GLT25D2是细胞自噬的负调控因子，并且已经揭示细胞自噬通过调控炎症免疫机制参与急性肝功能衰竭肝损伤的发病机制。其他研究也表明了，自噬在APAP诱导的肝毒性的发挥着关键的保护作用。在此基础上，提出新的设想：GLT25D2在APAP诱导的肝损伤发病机制中可能通过调节细胞自噬从而影响肝脏炎症反应而发挥作用。
Figure 2 Reduced liver inflammation in GLT25D2-/-mice in response to APAP
本研究首先揭示了GLT25D2基因与APAP诱发药物性肝损伤之间的联系。在APAP过量患者中GLT25D2蛋白水平下调，GLT25D2基因敲除对APAP诱导的小鼠肝损伤的保护作用。研究表明：GLT25D2基因敲除可明显减轻肝损伤，同时下调促炎症细胞因子(IL-6、TNF-α)和趋化因子(CXCL-10、MIG、CXCL-1)水平，上调抗炎细胞因子(IL-22、IL-10)水平。
Figure 3 Knockout of GLT25D2 promoted autophagy responses to APAP in vivo and in vitro.
本研究又进一步深入探讨了GLT25D2基因通过调节自噬途径发挥作用的具体分子机制，研究发现：①GLT25D2基因敲除促进了自噬途径；②GLT25D2基因敲除诱导的自噬通过线粒体自噬作用清除受损线粒体；③ATG7siRNA干预自噬，通过调节肝脏炎症，取消了GLT25D2基因敲除对肝脏的保护作用。这表明，GLT25D2在APAP诱导的肝损伤发病机制中通过介导肝脏自噬从而调控炎症免疫反应发挥作用。
Figure 4 Knockout GLT25D2 promoted mitophagy.
综上所述，本研究首次阐明了糖基转移酶GLT25D2在APAP诱导的肝毒性中的关键作用：GLT25D2糖基转移酶参与肝损伤，其分子机制是部分调节自噬途径介导的炎症免疫反应。我院临床张晶课题组和研究所任锋课题组通力合作，深入研究了临床常用解热镇痛类药物APAP所致肝脏毒性的具体分子机制，发现了糖基转移酶GLT25D2在致病过程中所扮演的重要角色，为药物性肝损伤的干预治疗提供了新策略。
A proposed mechanisms model about the effects of GLT25D2 on APAP-induced liver injury
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