提要：遗传学和表观遗传学的异常发生是目前学界对于驱动肿瘤发生和肿瘤恶性生物学行为决定的普遍认识。正常的表观遗传学事件可以对肿瘤的恶性生物学行具有重要影响？这看似荒诞不经的假设却有其科学性推理和内在逻辑。2022年2月27日，来自首都医科大学附属北京佑安医院的冯骥良博士、赵大伟主任、吕福东主任和研究生袁钟毓女士在《CANCER CONTROL》发表“Epigenetic Inheritance from Normal Origin Cells Can Determine the Aggressive Biology of Tumor-Initiating Cells and Tumor Heterogeneity”的理论性文章为您详细讲述。(doi: 10.1177/10732748221078160)

目前，关于肿瘤发生的假设主要有两个模型：第一个是随机模型/克隆进化模型（Stochastic model/Clonal evolution model），该模型认为，只要积累了足够的驱动突变，任何增殖细胞都可以获得克隆增殖的优势，成为(Tumor initiating cell, TIC)。第二个是肿瘤干细胞(Tumor stem model，TSC)模型，它提出一个正常的细胞逃脱调控并产生一个类似干细胞的TSC。一些研究者认为TSCs只是正常干细胞或祖细胞的转化产物。此外，也有学者认为TSCs可能是分化了的正常细胞通过获得初始致癌突变后重新编程发生去分化的产物。近年来，也有学者将非遗传决定因素纳入随机模型和TSC模型中，并强调了通过细胞重编程或微环境应激引起的致瘤性表观遗传变化。这些模型都是描述肿瘤发生和肿瘤异质性的合理假设，但每个模型的解释能力均具有局限性。

在一项新的研究中，来自首都医科大学附属北京佑安医院的研究人员比较了多个系统中肿瘤和肿瘤亚型的TIC和其相同分化层级的正常起源细胞（normal origin cells，NOC）的表观遗传学相似性。研究者发现，具有正常干细胞表型的肿瘤或TSC与正常对应干细胞在DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNAs和关键基因表达和信号通路上具有高度的一致性；此外，他们还发现高分化的肿瘤与它们对应的成熟细胞具有上述表观遗传学调控的一致性。由此，他们提出一个新的肿瘤发生模型（the Multi-Lineage Cellular Origin of TIC），研究者提出：正常干细胞及其各分化层级的子代细胞都可能经由细胞分裂累积到足够的驱动突变（Driver mutation）而成为TIC；在给定系统中，不同肿瘤及其亚型的TIC可以被映射到正常干细胞的不同分化层级。因此，给定系统中，肿瘤起源的异质性在总体上可能是有序、而非杂乱无章的（Figure 1a）。

Figure 1

当前，转化过程中遗传和表观遗传异常的获取被认为是导致肿瘤发生和肿瘤细胞侵袭性生物学决定的两个基本因素。然而，有一个规律:起源于低分化NOC 的肿瘤通常具有更高的血管受累、淋巴管和远处转移的风险。这一现象最早在淋巴造血系统恶性肿瘤中被观察到，如：白血病干细胞和具有造血干细胞表型的造血恶性肿瘤的细胞生物学行为通常更具侵略性；转化自成熟细胞类型的淋巴瘤或白血病，如B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(B-CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤、浆细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤的生物学行为相对惰性。近些年，这一现象在多个系统的实体瘤中被观察到。以往诸多独立研究的统计学数据显示肿瘤的细胞学起源是与肿瘤细胞生物学行为相关的独立因素。因此，肿瘤发生的随机突变模型和干细胞模型不足以解释细胞起源与肿瘤生物学行为之间的线性关系是如何形成的。基于Multi-Lineage Cellular Origin模型，研究者认为：除了遗传学和表观遗传学异常之外，NOC中的已经建立的正常表观遗传学程序，如决定细胞干性（stemness）的程序可以通过表观遗传学记忆被传递给TIC，从而表现为TIC的恶性生物学行为。这些TIC的生物学行为是正常表观遗传学事件的翻译，而非遗传学和表观遗传学异常事件的翻译（Figure 1b）。

每个个体肿瘤内的异质性被称为肿瘤内异质性，这种肿瘤内异质性始于TIC，并随着疾病的进展而变得更为复杂。肿瘤内异质性被认为是治疗耐药性和治疗失败的重要原因。近年来，人们提出了几种描述肿瘤内异质性的数学模型。这些模型强调了由累积的遗传和表观遗传突变以及微环境应激引起的肿瘤内异质性。与以往的模型不同，本项工作中，研究者强调了TIC的细胞学起源对肿瘤内实质和间质成分异质性的决定（Figure 2）。最后，研究者也讨论了肿瘤的细胞学起源与PD-1/PD-L1通路阻断治疗的有效性和副作用之间的潜在联系。

Figure 2

总之，尽管由于遗传或表观遗传因素导致的肿瘤异质性给癌症诊断和治疗带来了挑战，但肿瘤异质性并不总是随机和不可预测的现象。深入理解肿瘤遗传和表观遗传决定的全景模式将使科学家能够更准确地描述肿瘤的基本特征,这或许为未来肿瘤分类、患者预后评估、个性化治疗,以及分子靶标的发现开辟一条新的路径。