胆汁淤积是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态。瘙痒是胆汁淤积最常见的临床表现之一，且其程度与胆红素水平不成正相关。部分胆汁淤积患者伴有严重的瘙痒症状，极大地影响其生活质量。然而，迄今为止，胆汁淤积瘙痒的分子机制仍不明确，且尚无有效的治疗药物。针对这一难题，科学界一直在寻求创新的解决方案。2024年10月29日，北京大学雷晓光教授团队、李毓龙教授团队与北京佑安医院陈煜教授团队合作，在国际权威期刊《Cell》在线发表了题为“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”的开拓性研究成果，系统地揭示了人体内源“天然产物”分子胆酸诱导胆汁淤积瘙痒的分子机制，并且开发出针对多种肝胆疾病具有良好治疗效果且不存在瘙痒副作用的先导药物分子。

首先，北京佑安医院陈煜教授团队收集了数十例有瘙痒症状或无明显瘙痒症状但严重胆汁淤积患者的血浆样本。研究者通过分析这些患者血浆中的28种不同胆酸成分，发现在伴有瘙痒症状的胆汁淤积患者中，一种包含了特殊修饰的3位羟基磺酸化胆酸（BA-3S）含量显著高于无瘙痒症状的患者。这种修饰主要发生在肝脏中，用于增强胆酸的水溶性从而利于排出体内，是胆汁淤积患者自我调节的一种方式。本研究中的发现表明，这类磺酸化修饰的胆酸很可能也与胆汁淤积患者的瘙痒症状有着密切的联系，有望将其作为一种新的生物标志物，用于预测和监测瘙痒的发生。那么，磺酸化修饰后的胆酸是如何导致胆汁淤积患者产生瘙痒症状的呢？

接下来，研究者针对这一分子机制展开了详细的研究。早在2019年，研究人员已经发现，胆酸是表达在人类背根神经节中的G蛋白偶联受体MRGPRX4（hX4）的内源性配体，能够通过激活hX4导致瘙痒。然而，具体哪种胆酸类型具有更强的活性以及其激活hX4的分子机制尚未明确。为进一步揭示这一机制，研究者利用冷冻电镜技术（cryo-EM）解析了磷酸化修饰胆酸（DCA-3P）与hX4的复合物结构，详细阐明了胆酸激活hX4的分子机制。这一结构信息展示了3-OH基团和磺酸化修饰在激活hX4过程中发挥的关键作用，为我们理解胆酸诱发瘙痒提供了全新视角。接着，为了证实这种亲和力的增强能够导致瘙痒的症状，雷晓光课题组与北京大学李毓龙课题组合作，构建了hX4人源化大鼠的动物模型，用于研究瘙痒症状。研究者选择对hX4激活活性最强的DCA和DCA-3S进行验证，结果表明这两种胆酸都能够导致人源化大鼠产生瘙痒症状，并且DCA-3S能够产生更为严重的瘙痒。

在对胆酸和瘙痒机制进行深入研究的同时，研究者也关注到现有临床药物奥贝胆酸（OCA）在治疗过程中的瘙痒副作用。OCA是一种强效的法尼醇X受体（FXR）激动剂，广泛用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。然而，其剂量依赖性的瘙痒副作用限制了OCA在临床中的广泛应用。本研究中，研究者通过实验验证，OCA引发的瘙痒副作用正是通过激活hX4受体实现的。基于对胆酸类化合物激活hX4分子机制的研究，研究者对OCA进行了精准的结构改造，去除了其激活hX4的关键基团3-OH，设计了化合物C7。实验表明，C7失去了激活hX4的能力，因而不会引发瘙痒副作用，但保留了对FXR的激活能力。在多个动物模型中，C7展现出对NASH等肝脏疾病的良好治疗效果，并且没有瘙痒问题。这一创新性化合物的诞生为临床肝病治疗提供了全新的可能性，有望彻底解决OCA在临床上应用中遇到的瘙痒难题。

简而言之，本研究工作围绕胆汁淤积瘙痒和肝病治疗新策略两个方面展开了非常系统的研究（下图）。第一个方面，从临床样本出发，结合高分辨质谱发现3位羟基磺酸化修饰胆酸在瘙痒胆汁淤积患者体内显著升高，它们能够通过增强对于hX4的激活活性从而导致更为严重的瘙痒症状。此外，利用冷冻电镜技术，解析了hX4与胆酸类似物的复合物结构，详细地阐明了胆酸的3-OH对于激活hX4的重要作用。第二个方面，研究者针对OCA在临床上导致瘙痒副作用开展了一系列的机制和分子改造研究。首先证实OCA通过激活hX4导致瘙痒副作用，接着根据发现的胆酸激活hX4的分子机制，精准地对OCA进行化学改造，成功地获得了失去瘙痒副作用，并且保留了肝病治疗活性的新一代药物分子C7，为临床肝病治疗提供了全新的可能性，有望彻底解决OCA在临床上应用中遇到的瘙痒难题。

北京大学雷晓光课题组博士研究生杨军、李毓龙课题组、赵天军博士、雷晓光课题组、范俊萍博士和北京佑安医院陈煜课题组邹怀宾主任医师为该论文的共同第一作者。雷晓光教授、李毓龙教授、陈煜教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合研究中心、北京市“卓越青年科学家计划”、北京肝病研究所李兵辉教授的首都医学科学创新中心、新基石基金会科学探索奖等项目和单位的资助。

《Cell》原文链接：Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch.