编者按：替加环素是首个被批准用于临床的静脉内给药的甘氨酰环素类抗生素。其结构与四环素类药物相似。2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染(cSSSLs)和成人复杂的腹内感染。2010年9月美国FDA曾经发出“替加环素可能导致死亡”的警告。2013年9月再次发出替加环素可增加死亡风险的警告。目前国内替加环素已经上市，并且我院临床也时有应用。本期快讯主要介绍替加环素的药理知识、不良反应、注意事项等，供临床参考。

美国黑框警告替加环素可增加死亡风险

2013年9月27日，美国食品与药品管理局(FDA)发布警告称，分析显示当替加环素(商品名：泰阁)静脉治疗经FDA核准和未经核准的适应症时可增加死亡风险。因此，批准在替加环素说明书中增加该风险相关的新的黑框警告，并更新警告与注意事项和不良反应部分。这些对替加环素说明书的变更基于一项 2010年9月发布该安全性问题相关药品安全性信息通告之后的额外分析，是对FDA批准的适应症进行的分析。FDA在2010年的药品安全性通告提示，13项III期和IV期试验的联合分析或荟萃分析结果显示，与接受其他抗菌药物治疗的患者相比，接受替加环素治疗患者的死亡风险增加：分别为3.0% (110/3646)和4.0%(150/3788)。经校正的死亡风险差异为0.6%，95%置信区间为(0.1,1.2)。接受替加环素治疗呼吸机相关肺炎(FDA未批准)患者的风险增加程度最高。

FDA自从发布2010的药品安全性通告后，又分析了针对FDA批准适应症进行的10项临床试验的数据，包括在药物获批之后进行的试验。分析结果显示，接受替加环素治疗患者的死亡风险高于其他抗菌药物治疗患者：分别为2.5%(66/2640)和1.8%(48/2628)。经校正的死亡风险差异为 0.6%，相应95%置信区间为(0.0%,1.2%)。通常，死亡由感染加重、感染并发症或其他基础疾病导致。

FDA建议医疗卫生专业人员应在不能使用其他治疗的情况下使用替加环素。FDA批准的该药的适应症包括复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、复杂腹腔内感染(cIAI)和社区获得性细菌性肺炎(CABP)。不适用于治疗糖尿病足感染或医院获得性以及呼吸机相关肺炎。(美国FDA网站)

替加环素(Tigecycline)

【其他名称】替吉环素、Tygacil a

【结构式】

【临床应用】

1.用于复杂性皮肤及(或)皮下软组织感染(国外资料)。

2.用于复杂性腹腔感染(国外资料)。

【药理】

药效学

替加环素是一种全身性抑菌剂，属甘氨酰环素，是美满霉素的衍生物,机理类似于四环素类。替加环素对革兰阳性菌、革兰阴性菌具有广谱抗菌活性，包括四环素耐药菌和部分厌氧菌。替加环素体外和临床上对甲氧西林敏感或耐药的金黄色荀萄球菌、万古霉素敏感的粪肠球菌以及一些链球菌感染均具有抗菌活性。肠杆菌临床分离菌株的体外试验表明，本药对肠杆菌科的活性分别为美满霉素和四环素的2-4倍和2-16倍。

作用机制

与其他四环素族一样，本药可与核糖体30亚基结合，抑制氨基酸-tRNA分子结合到核糖体的A位点，从而阻止氨基酸残基的结合，抑制肽链的延伸。

抗菌谱

本药对下列细菌具有抗菌活性:(1)革兰阴性菌:费氏柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌属、摩氏摩根菌、奇异变形菌、普通变形菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌。(2)革兰阳性菌:金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药菌株)、链球菌(除肺炎链球菌外)、粪链球菌。(3)厌氧菌:大多数脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌、消化链球菌、艰难梭菌。

药动学

静脉给药的峰浓度(Cmax)为0.63-1.45ug/mL，曲线下面积为4.7(ug.h)/mL。体外试验显示，药物浓度波动于 o.1-1ug/mL时，蛋白结合率为71 %-89%。本药可分布于骨、结肠、胆囊、肺、滑膜液等组织或体液中，静脉给药达稳态时的分布容积为7-9L/kg。药物不被广泛代谢，代谢产物N-乙酰 -替加环素和替加环素异构体均不到给药量的10%。经胆汁和肾的排泄率分别约为59%和33%, 22%的药物以原形经肾排泄。多剂量静脉给药后(初始100mg，随后每12小时50mg)，母体化合物的消除半衰期为42.4小时。

【注意事项】

1.禁忌证 对本药过敏者(国外资料)。

2.慎用 用对四环素类抗生素过敏者(国外资料)。

3.药物对儿童的影响18岁以下患儿的用药安全性和有效性尚未建立。不满8岁的小儿使用本药一有牙变色的风险，应慎用。

4.药物对妊娠的影响 尚不明确本药是否通过胎盘，但已有危害胎儿的证据，孕妇用药应权衡利弊。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。

5.药物对哺乳的影响 小鼠试验表明，本药可经乳汁分泌。尚缺乏人类用药的安全性资料，哺乳妇女用药应权衡利弊。

【不良反应】

国外不良反应参考

1.心血管系统可见感染性休克。

2.代谢/内分泌系统与其他四环素类药相似，本药有抗合成代谢作用，可导致血尿素氮升高、氮质血症、酸中毒和低磷血症。

3.神经系统可见头痛。

4.肝脏可见天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。

5.胃肠道可见腹痛、腹泻、恶心、呕吐。

6.血液可见血小板增多。

7.其他可见发热、感染等。

【药物相互作用】

药物一药物相互作用

1.与华法林合用，可增加华法林的血药浓度。对接受华法林口服抗凝治疗的患者，开始或停用本药时应密切监测凝血酶原时间比值或国际标准化比值(INR)，同时合用期间应定期进行再评价。此外，为维持理想的抗凝水平，可能需调整华法林剂量。

2.与炔雌醇、依托孕烯、美雌醇、甲基孕酮、炔诺酮、炔诺孕酮等口服避孕药合用，可致避孕药的药效降低。可能机制为本药降低了口服避孕药的肠肝循环所致。合用期间应加用其他避孕措施。

【给药说明】

本药可溶于0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液和乳酸钠林格注射液。但与两性霉素B,氯丙嗪、甲泼尼龙、伏立康唑等存在配伍禁忌。

【用法与用量】

【国外用法用量参考]

成人

•常规剂量

静脉给药

I.复杂性皮肤及(或)皮下组织感染:初始剂量为100mg，随后一次50mg，每12小时1次;根据严重程度、感染部位、临床表现和细菌学进展持续治疗5-14日。

2.复杂性腹部感染性疾病:同复杂性皮肤及(或)皮下软组织感染。

•肾功能不全时剂量

肾功能不全者不需调整剂量。

•肝功能不全时剂量

轻至中度肝功能不全者不需调整剂量。严重肝功能不全者的推荐剂量为12小时1次:静脉给药，初始剂量100mg，随后一次25mg，每12小时1次;

•透析时剂量

正进行血液透析者不需调整剂量。

【制剂与规格】

注射用替加环素50mg。