早在19世纪，巴斯德等微生物学家就已经发现，有些疾病的发生和传播是由微生物引起的;但在那个尚无抗菌药物的时代，感染性疾患肆虐，侵吞着人类的生命，面对在显微镜下才能看见的微小生物，人类却束手无策。

1 抗菌药物发展和细菌耐药历史

1928年，弗莱明发现的青霉素，为人类带来福音，从此结束了感染性疾患无药可医的历史，预示着抗生素时代的到来;也被公认为是第二次世界大战中与原子弹和雷达相并列的第3个重大发明。此后几十年中，各类抗菌药物如雨后春笋般涌现，挽救了无数生命，感染性疾病不再是我们谈之色变的疾病。

但近年来，抗菌药物开发的速度，明显减慢。与此同时，细菌耐药性的发展日趋严重。由于耐药问题阻碍了有效治疗，因此感染性疾患又重新回到我们视野，引起大家的高度关注。

正如100年前达尔文所揭示的，为适应环境并茁壮生长，生物要不断改变自己。抗菌药物应用几十年来，细菌对抗菌药物敏感性的改变，充分证明了这一点。以细菌产生β内酰胺酶演变为例，已由最初不产酶敏感菌，发展到产超广谱酶、碳青霉烯酶的高度耐药菌，泛耐药问题，也已摆在我们面前，亟待解决。

面对这一现状，只有采取行动，在开发新药的同时，合理用好现有的抗菌药物，以延缓细菌耐药的产生和发展。合理用药，涉及诸多领域，包括：政府政策制定与管理;药物开发、生产与使用等;而细菌耐药监测是，合理应用抗菌药物的技术支持。

2细菌耐药监测研究目的

通过细菌耐药监测研究，可以获得全球/国家/地区等不同范围致病菌感染发生率和耐药动态，明确需要重点关注的致病菌，了解细菌耐药性产生与抗菌药物应用关系，预测细菌耐药发展变化趋势，明确耐药机制，有的放矢的指导采取防控措施，指导临床医生适宜的、经验性治疗和更新治疗方法，并评价所采取措施的有效性，最终达到延缓细菌耐药产生或发展的目的。另外，还可引导新药开发单位，研究出新的、更有效的抗菌药物。

3 细菌耐药监测分类

依目的不同，分类可以多种多样。细菌耐药监测可以由政府、企业、学会及专家等发起。规模可以是国际、全国、地区及医院等范围。可以选择不同人群、致病菌、抗菌药物为监测对象。监测内容，包括细菌耐药趋势及其与耐药机制与抗菌药物使用关系等。细菌耐药趋势与抗菌药物使用关系，是当前细菌耐药监测的重要内容，据此可以了解抗菌药物使用在预防和加速细菌耐药发展中的作用趋势，评价所采取措施的有效性。另外，抗菌药物处方监测和感染转归监测等，也是细菌耐药监测的重要内容。

4 国际上的细菌耐药监测系统

细菌耐药监测意义重大，世界各国都建立了细菌耐药监测网络。对国际已建立的一些重要的或有代表性的、不同规模的监测网或监测项目，现分述如下。

4.1 国家级细菌耐药监测项目

4.1.1 国家医院感染监测系统(NNIS)/国家健康安全网(NHSN)(美国)

该系统由美国政府建立，属于国家监测系统。其中，NNIS于1970年建立，是美国全国性医院内感染监测系统。

2005年，加入NHSN，含3个监测系统：NNIS系统，透析监测网(DSN)和医疗工作者国家监测系统(NaSH)。

1970年初建时，有130家医院参加。2008年，参加医院超过1500家。数据被收集到国家数据库中。

NNIS监测 对象是成人和儿科ICU患者、高危婴儿室(HRN)和外科患者装置相关感染。内容包括院内感染发生率、耐药菌发展趋势、特定致病菌的流行病学研究和感染危险因素等信息。每年都有监测报告，登录网站可以了解相关内容。也通过论文形式公布结果。最终通过分析院内感染的发生和流行，评价潜在危险因素的重要性、院内感染致病菌特点和耐药机制，以及选择的监测内容和预防策略。

NNIS报告(1992-01—2003-06)于2003年发表。报告相关装置使用率/装置相关感染/装置相关感染率、抗菌药物使用率及分布以及细菌耐药率及分布等。

结果显示2002年与1997-2001年分离各类致病菌比较，细菌敏感性下降。

NHSN报告(2006-2008)于2009年发表。监测装置相关感染(ICU、外科、新生儿)，报告了中央导管相关血流感染(BSI)发生率和中央导管使用率、尿管相关尿路感染(UTI)和尿管使用率、呼吸器相关性肺炎(PNEU)1发生率和呼吸器使用率及操作引起肺炎发生率和手术部位感染发生率等。

医疗机构感染中的耐药菌年报总结(2006-2007) 于2008年发表。报告了NHSN 中装置和操作相关感染中选择耐药菌的范围和程度。内容：发生耐药菌医院获得性感染(HAIs)医院的特点、装置/操作相关医院获得性感染的分布/致病菌耐药百分比、医院获得性感染病例/外科感染病例中选择致病菌的分布/致病菌耐药百分比和选择耐药菌引起的中央导管血流感染(CLABSI)/插管相关尿路感染/呼吸器相关性肺炎(VAP)发生率等。

其他报告，如门诊患者透析监测网中透析患者监测报告等，分别报告。

4.1.2 美国今日耐药追踪(TRUST) 1996年成立初，由434个US卫生保健机构参加。报告信息：引起成人RTI的肺球、流感杆菌、卡他莫拉菌抗菌药物敏感性;一段时间和地理区域的耐药趋势。

4.1.3 英国抗菌化学治疗学会细菌耐药监测计划(BSAC) 包括2个项目：①呼吸系统感染项目：启动于1999年，主要是CAP相关致病菌(肺炎链球菌、嗜血流感杆菌和卡他莫拉菌)的药物敏感性;②菌血症项目：启动于2001年，报告引起血流感染革兰阳性菌和阴性菌的药物敏感性。

4.1.4 Surveillance of Antimicrobial Use and Antimicrobial Resistance in ICUs(SARI) 2000年，40个德国ICUs参加。报告信息：治疗院内感染抗菌药物的使用;院内感染致病菌耐药率;抗菌药物使用与细菌耐药关系。

4.2 国际上细菌耐药监测项目

4.2.1 SENTRY 抗菌药物监测项目(SENTRY Antimicrobial Surveillance Program)

1997年启动，属国际性监测项目，世界范围内共有30多个国家参加。主要监测引起医院内和社区感染(如：血流、下呼吸道、泌尿道、皮肤软组织感染和胃肠道感染)的致病菌和致病菌对抗菌药物的敏感性;同时探索耐药机制。报告引起医院内和社区感染常见致病菌抗菌药物耐药趋势等相关研究结果。

1999-2006年，对从北美洲、拉丁美洲和欧洲分离的32种3251株临床不常见革兰阳性菌，进行利奈唑胺体外药物敏感试验，结果显示利奈唑胺对这些菌具有相当活性，MIC90为0.25-2.00ug.mL-1，仅有1株耐药菌(草绿色组链球菌)。

1999-2007年，对从亚太地区、北美洲、拉丁美洲和欧洲分离的25460株铜绿假单胞菌，进行了多种广谱内酰胺类抗菌药物体外药物敏感性试验，结果显示哌拉西林/他唑巴坦，仍然对铜绿假单胞菌保持活性。但也注意到，在评价的10年中，哌拉西林/他唑巴坦对铜绿假单胞菌的敏感性也有轻度下降趋势(除外拉丁美洲)，仅多粘菌素的敏感率在90%以上。

除药物敏感性监测外，SENTRY项目还进行耐药机制研究。研究结果发现，在耐放射性不动杆菌中，同时检测出了blaOXA-23-样基因(blaOXA-133)和blaOXA-58基因。同时显示，带有bla(KPC-2)和bla(KPC-3)基因的Raoultella spp.(R.planticola 和R.ornithinolytica)菌，对碳青霉烯类耐药。这些碳青霉烯酶基因，位于转座子Tn4401亚型中，可在地区内经质粒或染色体传播等。

大多数细菌耐药监测研究主要是，收集和提供细菌耐药发生和药物敏感性信息。全球或国家范围的细菌耐药信息，有助于了解细菌耐药整体趋势;而国家或地区间细菌耐药的异同，意义重大。同时，小范围内的监测数据，对当地医生经验用药有参考价值。另外，ICARE Project,Alexander Project, SARI 和 MYSTIC Program，在监测细菌耐药发生和药物敏感性同时，还对抗菌药物使用和预防细菌耐药趋势进行监测。这些监测不仅可以帮助本国，还可能帮助其他国家确定可能的耐药机制(如耐药可能是某类抗菌药物应用的结果)。

4.2.2 重症监护细菌耐药流行病学研究项目(ICARE Project) 原为NNIS 中的ICU监测部分。NNIS加入到NNHS后，ICARE在成为NNHS一部分的同时;还吸收了其他一些国家的机构参加。提供金葡、肠球、铜绿、肠杆菌属、肺克和大肠杆菌的抗菌药物敏感性信息和住院患者抗菌药物使用信息。故成为国际性、特定病房、特定致病菌的监测项目。

4.2.3 亚历山大项目 成立于1992年，成立初有27个国家参加，每个国家1-2个中心;监测引起成人CAP的肺球、流感杆菌、卡他莫拉菌抗菌药物敏感性;提供一定时间段和地理区域的细菌耐药趋势。不探讨细菌耐药机制。

4.2.4 Prospective Resistant Organism Tracking and Epidemiology for the Ketolide Telithromycin(PROTEKT) 1999-2000年，有39个国家参加，包括美国的42个州参加;提供泰利霉素和其他治疗RTI(肺炎、AECB或AECOAD)、鼻窦炎、咽炎及中耳炎对抗菌药物的敏感性;大环内酯类耐药机制信息。

4.2.5 ECO-SENS 1999年启动，当时有16个欧洲国家和加拿大252社区护理中心参加;监测引起女性CA-UTI致病菌的药物敏感性;提供信息：单纯UTIs分离致病菌对抗菌药物的敏感性。

4.2.6 国际医院内感染控制协会(INICC)1998年于阿根廷成立。是一个具有监测系统的国际多中心感染控制项目，第一个控制和减少设备相关感染的多国研究网络。评价细菌耐药性是其诸多研究目标之一。

4.3 地区级细菌耐药监测项目(HELICS)成立于1994年，成立初，有欧盟15个国家区域和国家公共卫生机构参与;是医院内感染监测网;提供医院内感染患者分离致病菌对抗菌药物的敏感性。

4.4 欧洲细菌耐药监测系统(EARSS)1998年，由欧盟健康与消费者事务委员会、荷兰卫生、福利与运动部，和荷兰国家公共卫生和环境研究所共同建立，为欧洲范围内监测系统。重点监测侵袭性致病菌，包括肺炎链球菌、金葡球菌、大肠埃希菌、粪肠球菌/屎肠球菌、克雷伯肺炎菌和铜绿假单胞菌。除细菌信息外，EARSS还采集基本的临床和人口数据、试验方法、医院类型和规模信息，并区分住院和门诊患者。每年提供一份年报，报告欧洲不同时间和地区的细菌耐药发生和传播趋势信息。

此外，该系统还包括EARSS-IBIS，一个以国际互联网为基础的信息系统，以便分享信息和追踪异常耐药信息。通过比较不同年的监测结果，可以了解欧洲细菌耐药变迁。欲了解EARSS详细内容，可登陆www.rivm.nl/earss。

4.5 抗菌药物细菌耐药监测项目

4.5.1 美洛培南年度药物敏感试验信息采集项目

建立于1997年，是以美洛培南作为目标监测药物的国际性监测项目。主要针对特定病房的特定类型致病菌进行监测。提供医院内感染常见细菌对美洛培南和对照药耐药趋势以及抗菌药物使用信息。如2007年监测结果显示：肠杆菌科细菌对美洛培南的耐药率(1.9%-2.4%)最低(MIC90为0.12-2.0ug.mL-1);氟喹诺酮类耐药率最高(17.3%-18.3%)。另外，在枸橼酸杆菌、肠杆菌属和大肠杆菌中，都检测到了KPC碳青霉烯酶。这项监测结果证明，不断有新型β内酰胺酶和多重耐药菌出现，认为应该监测碳青霉烯类对肠杆菌科细菌和非发酵菌的抗菌活性。

对1999-2008年这10年细菌耐药监测汇总，发现在所有监测的抗菌药物中，肠杆菌科细菌对美洛培南仍保持着低耐药率。2003年前，几乎无肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药;但从2004年到2007年，产KPC碳青霉烯类克雷伯菌逐年增加，2007年耐药率迅速增加，接近 8%，2008年局部感染控制介入后，2008年发生率回落到4.3%。

4.5.2 LEADER项目 启动于2004年。是在美国医学中心监测利奈唑胺耐药性发生项目，每年报道利奈唑胺耐药性监测结果。

5 中国细菌耐药监测系统

中国细菌耐药监测研究始于1998年。于1998年在北京大学临床药理研究所成立了中国细菌耐药监测研究组(CBRSSG)。2004年，受卫生部委托，北京大学临床药理研究所成立了卫生部全国细菌耐药监测网。此外，我国一些著名医院和研究机构，也先后成立了不同的细菌耐药监测系统。如中国药品生物制品检定所，成立有国家抗生素细菌耐药性监测中心;北京协和医院，牵头组织了全国细菌分离物耐药性Etest和琼脂稀释法监测;复旦大学附属华山医院抗生素研究所;成立了中国CHNET细菌耐药监测。上述监测项目都是跨省市的监测项目。

有些地区成立了当地的细菌耐药监测网，如上海市细菌耐药性监测网，广州地区细菌耐药性监测网。有些医院参加了国际性细菌耐药监测研究。

5.1 建立背景

抗菌药物为临床治疗感染性疾病的主要药物，在我国是临床应用最为广泛的一类药物。合理用药可以治病;反之，特别是滥用，将导致细菌耐药性产生与耐药菌感染流行，还会发生不良反应和药源性疾病。合理应用抗菌药物时延缓细菌耐药性产生的重要手段，而细菌耐药监测可为合理应用抗菌药物提供依据。参考监测结果，临床可选择适当药物，管理部门可宏观调控抗菌药物应用。由于细菌耐药监测意义重大，全球各国都建立有自己相应的细菌耐药监测网络，这些细菌耐药监测网，为促进各国抗菌药物合理使用发挥了积极作用。

为获取我国有科学价值的细菌耐药及变迁资料，掌握我国细菌耐药流行情况，建立相关国际领域交流合作平台，为我国抗菌药物合理使用提供科学指导与政策依据，受卫生部委托，北京大学临床药理研究所，负责建立了《卫生部全国细菌耐药监测网》，并于2004年正式启动。该网包括细菌耐药监测基础网(B网)与中心网(C网)这两个大型细菌耐药监测网。其中，B网主要是收集并分析各家医院提供的药敏数据;C网是对收集到的致病菌，进行统一的琼脂稀释法药物敏感性试验，并对其结果进行分析。

5.2 目前监测网信息

Mohnarin 自2004年成立以来，全国按地理特点划分的六大区域(华北地区、东北地区、华东地区、中南地区、西南地区和西北地区)的一些三级甲等医院，参加了这项监测工作。共完成了2届中心网和3届基础网监测。2009年，中心网参加单位20家，收到菌株数量5000余株;基础网参加单位114家，收集到20多万株临床分离菌的监测数据。结果显示有如下问题：①我国细菌耐药较为严重;②细菌对各种抗菌药物均存在耐药，对细菌保持高度抗菌活性药物较少;③比较本次监测结果和国外监测发现，我国细菌耐药情况普遍高于国外水平，只有肠球菌对万古霉素耐药仍保持在较低水平(<4.2%);④比较各地区主要分离菌株的耐药情况，六大地区主要菌种分布及对所测药物的耐药状况，差异不大;但某些细菌耐药率，在不同省区间有一定差别。

为达到我国政府促进抗菌药物合理使用的战略规划目标，按卫生部、国家中医药管理局、解放军总后勤部卫生部要求，Mohnarin研究计划还将逐步扩大完善，以期最终覆盖全国。

6 细菌耐药监测存在问题

尽管细菌耐药监测非常重要，各国都在进行不同类型、不同规模的监测;但由于所用评价方法不同，因此有时难于横向比较。对从不同医院得到的致病菌，有些监测尚未采用中心实验室统一进行药敏试验，故结果难于汇总。多数监测网，单纯监测细菌耐药性，未涉及抗菌药物使用情况，更没有进行抗菌药物使用量与细菌耐药性变化之间的量化研究。其他问题，都有待在今后的监测中不断完善。

细菌耐药监测是一项非常重要的工作，通过细菌耐药监测了解细菌耐药特点，可为政府有关部门，制定抗菌药物应用政策、管理措施及评价干预手段等提供数据;也可为医生提供用药依据。在药品开发、生产、销售等诸多方面都有重要价值。(摘自《中国临床药理学杂志》第27卷第4期)

吕媛 李耘 郑波