人免疫缺陷病毒(HIV)感染/获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者常常合并心血管疾病及神经、精神系统疾病等多种非感染性疾病。随着抗逆转录病毒治疗的推广，HIV/AIDS 患者的预后得到很大改善，上述非感染性疾病已逐渐成为其发病和死亡的主要原因。抗逆转录病毒药物与治疗这些非感染性疾病药物的合用，常常对药物体内代谢产生显著影响，从而影响疗效或增加不良反应的发生风险。

细胞色素P450(CYP)酶系和磷糖蛋白在药物代谢和药物相互作用中具有关键作用。CYP酶系在人体内主要存在于肝脏和肠壁，目前已确认的组分有30多种，其中CYP3A4负责或参与大约60%的药物氧化过程。经CYP酶系代谢的药物与相应的CYP组分抑制剂合用时，体内浓度可能升高而产生不良反应，例如：特非那定及阿司咪唑等抗变态反应药物可引起心电图QT间期延长;羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)可能导致横纹肌溶解综合征;卡马西平和麦角生物碱类药物可引起共济失调等。其他一些治疗窗较窄的药物，也容易因药物相互作用而影响疗效和产生不良反应。

磷糖蛋白是主动膜转运蛋白，其底物包括多柔比星、柔红霉素及秋水仙碱等。抗逆转录病毒药物包括利托那韦等多种蛋白酶抑制剂(PI)、依非韦伦等非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)及替诺福韦酯等核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)也是该蛋白的底物，其中奈非那韦、利托那韦、替拉那韦及洛匹那韦等PI类药物对该蛋白有较强的抑制作用，可导致其他底物浓度升高，甚至引起毒性反应。

另一方面，药物间相互作用有时也是有益的，如环孢素A与CYP3A4抑制剂合用时血药浓度升高，应减低剂量;低剂量利托那韦和其他PI 类药物合用，可以提高后者的口服生物利用度。本文简要综述HIV/AIDS患者常用抗逆转录病毒药物和常见非感染性疾病治疗药物间的相互作用，并介绍相关配伍禁忌及剂量调整，为HIV/AIDS患者的合理用药提供参考。

1 与心血管疾病治疗药物的相互作用

1.1 调脂药物

血脂异常在接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者中十分常见，其发生可能与病毒复制、急性期反应及α干扰素等细胞因子的影响等有关。

他汀类药物是常用的调脂和心脑血管疾病二级预防药物，大多通过CYP3A4代谢，与PI合用时可显著增加横纹肌溶解综合征等严重不良反应。研究显示，沙奎那韦-利托那韦可以使辛伐他汀的血药浓度增加3000%(30倍)，洛伐他汀增加343%，阿托伐他汀增加79%。洛伐他汀(同时也是磷糖蛋白底物)、辛伐他汀与PI尤其是含利托那韦的PI复合制剂存在配伍禁忌;中成药血脂康的主要成分wie洛伐他汀类似物，其与PI的关系尚不明确。阿托伐他汀与洛匹那韦-利托那韦合用时应当使用最低剂量(一日1次10mg)，与达芦那韦-利托那韦禁忌合用。普伐他汀、氟伐他汀及瑞舒伐他汀受 CYP3A4影响较小，与PI合用无特殊禁忌。齐多夫定等NRTI类药物长期使用有导致肌病甚至横纹肌溶解的风险，与他汀类药物合用需慎重。

其他调脂药如非诺贝特、烟酸及新药依折麦布不通过CYP3A4代谢，与抗逆转录病毒药物合用无特殊禁忌。

1.2 与治疗冠心病药物的相互作用

CYP3A4是抗心绞痛药物雷诺嗪的主要代谢途径，其他还有CYP2D6等。雷诺嗪对CYP3A4和CYP2D6均有较弱的抑制作用。 CYP3A4诱导剂利福平可使雷诺嗪的血药浓度降低95%，但其他CYP3A4诱导剂对雷诺嗪的作用尚不明确。利托那韦等PI类药物以及NNRTI类的依曲韦林是CYP3A4抑制剂，与雷诺嗪合用时可能导致后者疗效下降，因此禁忌合用。

抗血小板药物氯吡格雷必须在肝脏经氧化、水解反应转化为活性代谢产物，CYP2C19在此过程中起关键作用。NNRTI类药物中的依曲韦林是CYP2C19抑制剂，与氯吡格雷合用时，可导致氯吡格雷活性代谢产物生成减少，浓度减低，因此，两者不宜合用。

1.3 抗心律失常药

抗心律失常药物如浓度过高，容易导致心电图QT间期延长甚至心室颤动等不良反应;如因药物相互作用导致浓度下降则可能治疗无效。与依曲韦林(CYP3A4诱导剂)合用，CYP3A4底物如胺碘酮、苄普地尔、利多卡因、丙吡胺、氟卡胺及奎尼丁等浓度下降，应慎用，有条件可进行治疗药物浓度监测(TDM)。与CYP2D6抑制剂依非韦伦合用，CYP2D6底物苄普地尔浓度可能上升，禁忌合用。

1.4 抗高血压药物和肺动脉高压治疗药物

二氢吡啶类钙拮抗剂为CYP3A4的底物，PI等CYP3A4抑制剂可增加其血药浓度，从而导致低血压等不良反应发生风险增加。其中，洛匹那韦-利托那韦或伊曲康唑与二氢吡啶类药物合用尤其要慎重。

西地那非和他达那非是治疗男性勃起功能障碍(ED)和肺动脉高压(PAH)的重要药物，其均主要经CYP3A4代谢。与洛匹那韦-利托那韦合用时，西地那非或他达那非的血药浓度会升高，可导致低血压等不良反应。已接受洛匹那韦-利托那韦治疗的患者，进行肺动脉高压治疗时不应选用西地那非，而他达那非可在洛匹那韦-利托那韦用药超过1周后开始使用，从一日20mg开始，需要时可增加至最多一日40mg。已接受洛匹那韦-利托那韦治疗的患者，接受治疗ED时，西地那非剂量不超过每48小时25mg，他达那非剂量不超过每72小时10mg。

2 与神经、精神系统疾病治疗药物的相互作用

2.1 抗癫痫药

卡马西平、苯妥英均是强CYP3A4诱导剂，PI与卡马西平合用时可升高其血药浓度，从而增加不良反应的发生风险，但PI对苯妥英的影响尚未知，可能增加、也可能降低后者的浓度。PI可降低拉莫三嗪和丙戊酸的血药浓度。上述药物与PI合用时均应进行TDM。

卡马西平和苯妥英等CYP3A4诱导剂可降低依曲韦林的血药浓度，应避免合用。

CCR5抑制剂maraviroc与卡马西平、苯巴比妥合用剂量应加倍至一日2次、每次600mg。

2.2 镇静催眠药

苯二氮卓类药物主要经CYP3A4代谢，与CYP3A4诱导剂奈韦拉平及依非韦伦合用时血药浓度可升高，其中三唑仑、咪达唑仑不宜与奈韦拉平及依非韦伦合用。PI类药物对CYP3A4具有抑制作用，与苯二氮卓类药物合用时需慎重。

苯巴比妥是CYP3A4强诱导剂，可降低依曲韦林的血药浓度，不宜合用;其与CCR5抑制剂maraviroc合用时，后者剂量应当加倍至一日2次、每次600mg。

2.3 阿片类药物

左醋美沙朵是CYP3A4的代谢底物，与奈韦拉平合用时血药浓度上升，增加QT间期延长及心室颤动的发生风险，必须合用时需密切监测心电图变化。美沙酮也是CYP3A4的代谢底物，与PI类药物合用时浓度可能升高或降低，目前尚无明确的指导性意见，但临床随访中应当注意戒断综合征的可能;与奈韦拉平、依非韦伦合用时浓度下降，必要时酌增剂量。芬太尼是阿片受体激动剂，与洛匹那韦-利托那韦合用时血药浓度升高，应酌情减量。

2.4 麦角生物碱

麦角生物碱(包括麦角胺和二氢麦角胺)主要经CYP3A4代谢，其治疗窗狭窄，与PI或伏立康唑合用时血药浓度上升，容易出现精神错乱、共济失调、惊厥、手足灰白发冷及感觉障碍等严重不良反应，因此，禁忌合用。

3 与其他非感染性疾病治疗药物的相互作用

3.1 制酸剂

质子泵抑制剂(PPI)是常用制酸剂，其主要经CYP2C19和CYP3A4代谢。但是，不同PPI发生的药物相互作用存在很大差异，例如：奥美拉唑对CYP2C19和CYP3A4均具有很高的亲和力(尤其对CYP2C19)，因此和其他药物间的相互作用发生较多;泮托拉唑的药物相互作用发生率较低，可能与其对CYP2C19和CYP3A4的亲和力较低或有其他清除途径有关。研究表明，奥美拉唑一日20-40mg可使茚地那韦-利托那韦血药浓度下降约50%，一日40mg可使阿扎那韦-利托那韦血药浓度下降79%。但近期一项针对56例健康志愿者的研究显示，奥美拉唑一日20mg对阿扎那韦血药浓度无显著影响。安普那韦与制酸剂之间的关系尚存争议。PPI及西咪替丁等制酸剂对洛匹那韦-利托那韦的浓度无明显影响。

H2受体阻断剂中，西咪替丁是非选择性药酶抑制剂，与CYP有较强的亲和力，可显著抑制CYP2C亚族和CYP1A2的活性，可与多种药物发生相互作用;雷尼替丁与CYP的亲和力远低于西咪替丁，法莫替丁与CYP酶系无相互作用。因此，接受抗逆转录病毒药物治疗的患者，如需同时接受H2 受体阻断剂治疗时，应避免选择西咪替丁，可考虑雷尼替丁或法莫替丁。

鉴于制酸剂可能导致PI类药物血药浓度显著下降，临床医师和药师在选择治疗方案时应慎重考虑，PPI、西咪替丁等制酸剂及硫糖铝、铝碳酸镁等胃黏膜保护剂必须与PI类药物合用时，其与PI的服药间隔应尽可能延长(如12小时)。

3.2 其他

糖皮质激素类药物地塞米松是CYP3A4诱导剂，能显著降低达芦那韦-利托那韦和依曲韦林的血药浓度，因此，应避免合用。其还可降低洛匹卡韦-利托那韦的血药浓度，用药过程中需加强观察。氟替卡松是CYP3A4底物，与洛匹那韦-利托那韦和达芦那韦-利托那韦合用时，其血药浓度上升，可导致库欣综合征，应避免合用。口服避孕药炔雌醇也是CYP3A4底物，与利托那韦合用时，其活性代谢产物二羟炔雌醇浓度下降41%，从而导致避孕失败。其他口服避孕药的血药浓度也可能受到PI的影响，因此，推荐接受PI治疗的患者采用其他避孕措施。

免疫抑制剂西罗莫司、他克莫司及环孢素A均主要经CYP3A4代谢，其与依非韦伦合用时血药浓度下降，与PI或伏立康唑合用时血药浓度上升，临床应用中需进行TDM。来氟米特与奈韦拉平合用可增加肝脏毒性风险，引起肝功能不全甚至急性肝坏死，需要密切监测。

抗肿瘤药物长春花生物碱(包括长春新碱和长春花碱)主要经CYP3A4代谢，其与含利托那韦的PI类药物复合制剂合用时血药浓度升高，可增加神经毒性，不宜合用;与伏立康唑合用时建议酌情减量。达沙替尼和尼洛替尼均主要经CYP3A4代谢，与含利托那韦的PI类药物复合制剂合用时血药浓度会升高，因此需要酌情减量。

葡萄柚能诱导肠道CYP3A4，与含利托那韦的PI类药物复合制剂合用时可显著降低后者的浓度，因此，接受含利托那韦的PI复合制剂治疗的患者禁忌食用葡萄柚及其提取物。金丝桃素为CYP3A4诱导剂，能降低PI、NNRTI及CCR5抑制剂和伏立康唑的浓度，临床应尽量避免与上述药物合用;其中，与磷酸安普那韦、LPV/r及替拉那韦绝对禁忌合用。

4 结语

AIDS患者常合并心脑血管疾病、肿瘤等多种非感染性疾病，在接受抗逆转录病毒治疗的基础上，需要联合应用多种治疗其他疾病的药物。大多数药物均经CYP 酶系(其中尤以CYP3A4占多数)代谢，因此，彼此间存在复杂的相互作用，临床医师应加强对药物间相互作用的认识，在选择治疗方案时，尽量以最少的药物品种、最合理的药物组合方式达到治疗目的，在提高疗效的同时降低不良反应的发生风险。(摘自《世界临床药物》2011年第32卷第3期)

齐唐凯 卢洪洲