近年来，侵袭性真菌感染已经成为一个重要的公共卫生问题。早期积极给予有效的抗真菌治疗是改善侵袭性真菌感染患者预后的关键。临床医生通常主要根据致病真菌种类、真菌药敏试验结果及感染类型等选择抗真菌药物。然而，机体不同的病理生理状态也是影响抗真菌药物选择的重要因素，为了促进抗真菌药物的合理应用，本文介绍艾滋病患者、肝肾功能不全患者，以及儿童、老年和妊娠期患者的抗真菌治疗药物选择。

1 艾滋病患者

由于细胞免疫功能低下，艾滋病患者极易并发各种侵袭性真菌感染。随着艾滋病疫情的蔓延，侵袭性真菌感染患者日益增多，其中，以念珠菌病、曲菌病及隐球菌病等较为多见。合并侵袭性真菌感染的艾滋病患者病死率极高，及时有效的抗真菌治疗是改善患者预后的关键，对这些患者而言，抗真菌治疗和高效抗逆转录病毒治疗(HAART)同样重要。

目前临床应用的抗真菌药物主要包括多烯类、唑类、氟胞嘧啶及棘白菌素等，随着新型抗真菌药物的不断问世，抗真菌治疗方案不断得到优化。氟胞嘧啶单用易致真菌耐药，伊曲康唑和伏立康唑等新一代三唑类药物与抗人免疫缺陷病毒药物间存在较多相互作用，因此，对艾滋病合并真菌感染者而言，抗真菌治疗常首选与抗HIV药物相互作用较小的两性霉素B、氟康唑和卡泊芬净等药物。

HAART方案是将作用于HIV复制周期不同环节的药物联合应用，通常包含3种或3种以上的药物。目前我国临床常用的抗HIV药物主要包括核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)三大类，NNRTI和PI主要通过肝脏细胞色素 P450酶系进行代谢，前者在我国常用的主要有奈韦拉平和依非韦伦，后者主要是洛匹那韦-利托那韦。伏立康唑等新一代三唑类药物具有抗真菌谱广、安全及组织分布广泛等特点，在抗真菌治疗中发挥了重要作用，其也是通过CYP代谢，与抗HIV药物间易发生相互作用，从而影响各自疗效。

另外，艾滋病患者常常合并多种机会感染和肿瘤，患者可能同时接受其他多种药物治疗，因此，应注意这些药物与抗真菌药物之间的相互作用，结核病是我国爱滋病患者常见的机会性感染之一，抗结核药物中的利福平和利福布汀是CYP 诱导剂，两者与很多药物存在相互作用。部分艾滋病患者甚至可能同时接受抗病毒、抗结核和抗真菌治疗，药物间的相互作用较为复杂，临床选用抗真菌治疗方案时更应慎重。总的来说，临床上应尽可能避免这些药物同时使用，必须合用时，应调整相关药物的剂量，并注意观察药物的疗效与不良反应，必要时监测相关药物的血药浓度，及时调整治疗方案以尽可能减少药物之间的相互影响，达到提高疗效、减少不良反应的目的。

氟康唑与奈韦拉平合用时，后者血药浓度明显升高，合用时应注意监测其毒副作用。氟康唑与利福平合用时，氟康唑的血浆/血清药-时曲线下面积(AUC)减小23%-56%，合用时应注意观察抗真菌疗效，必要时增加氟康唑的剂量。

伊曲康唑与奈韦拉平或依非韦伦合用时，伊曲康唑的血药浓度降低，合用时应注意监测其血药浓度并调整用药剂量。伊曲康唑与PI合用时，两者的AUC均升高，合用时应注意监测各自的毒副作用。伊曲康唑与利福平或利福布汀合用时，伊曲康唑的AUC或血药浓度降低，故一般不宜合用，必须合用时应注意监测伊曲康唑的血药浓度并调整其剂量。

伏立康唑具有抗真菌谱广、生物利用度高、安全及可通过血脑屏障等特点，其口服和静脉用药的生物利用度可达90%，在人体内广泛分布于中枢神经系统和骨骼、眼睛等处。伏立康唑通过CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4代谢，因而，CYP诱导剂和抑制剂均会影响其血药浓度。利福平能明显降低伏立康唑的血药浓度，故不宜与伏立康唑合用。伏立康唑与利福布汀合用时，会出现后者血药浓度显著增加，而前者血药浓度显著降低，故两者应避免合用。伏立康唑与依非韦伦合用时，前者血药峰浓度(Cmax)可降低61%，AUC降低77%，后者Cmax可升高98%，AUC升高44%，因此，联合应用时应注意调整两药的剂量，可将伏立康唑的维持剂量从每12小时1次、每次200mg，增加至每12小时1次、每次400mg，依非韦伦的剂量可从一日1次 600mg降低至一日1次300mg。伏立康唑与奈韦拉平合用时，前者血药浓度会降低，合用时应注意监测其血药浓度。伏立康唑与PI合用时，两者血药浓度均升高，合用时应注意监测各自的毒副作用，必要时监测血药浓度。

卡泊芬净为首个获美国食品药品管理局(FDA)批准的棘白菌素类抗真菌药物，目前常用于侵袭性念珠菌病及曲霉病等的治疗。卡泊芬净对 CYP系统中的任何一种酶均无抑制作用，因此，与三唑类药物相比，其与其他药物间较少发生相互作用，在艾滋病合并侵袭性真菌感染患者的治疗中具有重要作用，但仍应注意其与抗HIV药物中的依非韦伦和奈韦拉平之间的相互作用：卡泊芬净与依非韦伦或奈韦拉平合用时，卡泊芬净的血药浓度会降低，因此，建议将卡泊芬净的维持剂量增加至一日70mg。此外，卡泊芬净与抗结核药物利福平合用时，卡泊芬净血药浓度可下降30%，因此，建议将其维持剂量增加至一日 70mg。

2 肝肾功能不全患者

肝肾功能不全影响抗真菌药物在人体内的代谢和排泄，该类患者对抗真菌药物的耐受性差，因此，抗真菌治疗应尽可能选择对肝肾功能影响小的药物，并根据肝肾功能调整药物剂量，必要时应进行血药浓度监测。

中重度肝功能不全患者对部分抗真菌药物的代谢能力降低，从而导致对药物的清除减少，AUC升高，药物半衰期延长。然而，肝功能受损的严重程度及其对抗真菌治疗的影响程度很难进行定量，某些情况下，可行血药浓度监测以指导抗真菌药物剂量的调整或药物毒副作用的评价。

尽管新型抗真菌药物不断出现，但两性霉素B仍被视为治疗大多数侵袭性真菌感染的首选药物，然而，其不良反应较多，尤其不适用于存在肝肾功能损害高危因素的患者。肾功能损害是两性霉素B的主要不良反应之一，使用两性霉素B后出现肾功能损害的危险因素包括：两性霉素B累计使用量、治疗前已存在轻度肾功能损害、使用利尿剂、患者高龄及合并败血症、动脉粥样硬化、糖尿病和心力衰竭。下列药物与两性霉素B合用时会增加肾功能损害的风险：非甾体类解热镇痛药、碘剂、氨基糖苷类和β-内酰胺类抗生素、化疗药物、免疫抑制剂及抗病毒药物阿昔洛韦和抗菌药物复方磺胺甲噁唑。因此，两性霉素B应尽可能不与上述药物合用。两性霉素B含脂制剂有助于减少不良反应，但临床并未证实其疗效优于普通两性霉素B，其价格也相对昂贵，我国临床推广应用尚受到一定限制。

氟康唑可导致肝肾功能损害。应用本品时可发生轻度一过性血清氨基转移酶水平升高，偶可出现肝脏毒性症状。因此，接受本品治疗者治疗前和治疗中均应定期检查肝功能，如肝功能持续异常，或临床出现肝脏毒性时均需立即停用本品。

伊曲康唑注射液具有较好的肝脏安全性，但用于有肝脏基础疾病的患者或与其他具有肝脏损害作用的药物联用时，应积极予以保肝治疗，并动态随访患者肝功能。

人体对伏立康唑的耐受性较好，导致伏立康唑停药的常见不良反应包括视觉障碍、肝功能损害及皮疹等。本品的肝脏毒性包括引起黄疸、肝炎及急性肝功能衰竭(可导致死亡)。使用本品前应检测患者肝功能，用药后应每2-4 周随访1次肝功能。本品主要经肝脏代谢，因此，肝功能损害可影响本品的代谢。急性肝功能不全患者使用本品时无需调整剂量，但用于轻度到中度肝硬化患者时，本品的维持剂量应减半。伴有严重肝脏疾病的患者不宜使用本品。对轻到重度肾功能不全患者，本品口服无需减量，但若患者无法口服，静脉用药需慎重。静脉用伏立康唑含有磺丁醚-β-环糊精，其蓄积可导致尿道上皮细胞空泡变性，并活化肝脏及肺的巨噬细胞。伏立康唑可以通过血液透析清除，但接受血液透析的患者一般无需调整伏立康唑的剂量。

临床研究显示机体对卡泊芬净的耐受性好，与其他抗真菌药物相比，本品临床使用的安全性好，毒副作用少。本品不仅在健康人群中耐受性良好，在患有多种疾病及伴随使用多种药物的患者中也具有很好的耐受性。肝功能衰竭合并真菌感染的患者抗真菌药物的选择受到限制，而本品对其可能有益。轻度和中度肝功能不全患者本品AUC分别增加约20%和75%，因此，对于中度肝功能不全患者，本品维持剂量减至一日35mg可获得与肝功能正常者接受标准剂量治疗时相似的AUC。迄今为止，尚无本品用于重度肝功能不全患者的AUC研究数据。本品用于肾功能受损患者无需调整剂量，本品不会通过透析被清除，因此，接受透析治疗的患者无需调整剂量。

3 儿童

目前大多数有关抗真菌药物的有效性和安全性的研究数据来自成年患者，有关儿童使用抗真菌药物的研究数据尚少，其应用有效性和安全性均有待进一步探讨。

与成年患者相比，儿童应用两性霉素B引起肾损害的严重程度较轻，这可能与两性霉素B在儿童体内清除较快有关。Zaoutis等对两性霉素B及其含脂制剂的临床使用情况分析后认为：两性霉素B用于儿童的有效性与成年人相似，且安全性较好，认为两性霉素B易于引起儿童肾损害而限制其使用或减量使用的做法缺乏事实根据，儿童较成年人更不易出现肾损害。

氟康唑在儿童体内的药动学与成年人不同，其在儿童体内的清除快于成年人，在儿童体内的半衰期为20小时，成年人体内为30小时，因此，3月龄以上的儿童接受氟康唑治疗时剂量应该增加至一日6-12mg/kg。Zaoutis等认为，目前儿童使用氟康唑的主要问题就是氟康唑的用量不足，本品用于儿童安全性较高，不必过于担心其高剂量应用的安全性问题。

儿童口服伊曲康唑后血药浓度明显低于成年人，因此，通常需要一日2次给药，而成年人一日1次用药即可。

伏立康唑在成年人体内的代谢呈非线性药动学特性，但在儿童体内表现为线性药动学特性，要获得相同的药物治疗浓度需服用较高药物剂量。研究表明，儿童接受伏立康唑每12小时1次、每次11mg/kg治疗，所达到的血药浓度与成年人接受本品每12小时1次、每次4mg/kg治疗所达到的血药浓度相当。有关儿童接受伏立康唑治疗的最佳剂量尚不清楚，但有一点可以肯定，儿童需要采用较成年人更高的剂量，如仅按照目前的成年人推荐剂量治疗儿童真菌感染将导致治疗失败。Walsh等探讨了儿童使用伏立康唑的有效性和安全性，结果显示，58例侵袭性真菌感染患儿中，26例(45%)治疗结束时获得完全或部分应答，研究中最常见的不良反应包括血清氨基转移酶水平升高或黄疸、皮疹、视力障碍及光敏反应等。因此，儿童接受伏立康唑治疗前应检测肝功能，治疗中每2-4周检测1次。

部分病例研究表明，卡泊芬净用于儿童侵袭性真菌感染治疗具有良好疗效。本品在儿童体内的半衰期短于成人，以本品治疗儿童侵袭性真菌感染应选用较高剂量，初步研究显示，儿童对卡泊芬净有很好的耐受性，但儿童接受本品治疗的有效性和安全性尚待进一步研究评价。

目前国内临床普遍存在的问题是：由于临床医生担心抗真菌药物的不良反应以及错误理解抗真菌药物在儿童体内的代谢特点，抗真菌药物用于儿童的剂量常常偏低，因此无法获得满意疗效。Zaoutis等总结了常用抗真菌药物分别用于成年人和儿童的推荐剂量，见表1。

4 妊娠妇女

研究表明，两性霉素B用于妊娠妇女具有较好的安全性，不过如果妊娠妇女在孕期接受了两性霉素B治疗，新生儿出生后应注意随访肾功能和电解质。

唑类抗真菌药物具有潜在的胚胎毒性作用，动物试验提示，唑类药物可导致畸形，包括面部、肢体及颅骨畸形等。通常情况下，妊娠3月内的患者不建议使用三唑类抗真菌药物。目前研究提示，胎儿宫内暴露于低剂量(<一日400mg)唑类抗真菌药物似乎是安全的，但高剂量药物暴露可导致畸形。 Lopez-Rangel等报道，氟康唑使用剂量达到一日400mg可引起胎儿畸形。因此，妊娠3月内的患者不宜使用高剂量氟康唑，应尽量采用两性霉素B 治疗。动物试验提示高剂量伊曲康唑有致畸作用，但在人体内的情况尚不清楚，初步的病例观察显示伊曲康唑并不增加生殖缺陷的风险。伏立康唑属于美国食品药品管理局(FDA)妊娠期用药分类的D类药物，妊娠妇女使用后可致胎儿畸形，因此，妊娠3月内的患者不建议给予伏立康唑治疗。卡泊芬净用于妊娠和哺乳妇女的安全性尚未见评价，其属于FDA妊娠期用药分类的C类药物，即不能除外危险性，因此也不建议用于妊娠妇女。

5 老年患者

老年患者使用伏立康唑一般无需调整剂量，但该药在老年患者中的血药浓度和AUC均高于普通患者，因此使用仍应慎重。另外，老年患者常合并多种疾病，可能会影响肝脏对伏立康唑的代谢，临床使用时应注意观察不良反应。

针对老年(大于65岁)健康志愿者的研究表明，卡泊芬净用于65岁以上老年患者无需调整剂量。

6 结语

艾滋病患者、肝肾功能不全患者及儿童、老人和妊娠妇女等特殊人群侵袭性真菌感染的治疗应引起临床医师的重视。艾滋病患者由于同时接受抗病毒和抗真菌治疗，应根据药物间的相互作用选择药物并调整药物剂量;肝肾功能不全患者对药物的代谢能力降低，应注意调整药物剂量;抗真菌药物在儿童体内的代谢特点与成年人并不完全相同，临床应根据儿童药动学特点给予适当的抗真菌药物剂量;老年患者使用抗真菌药物时应根据其肝肾功能特点适当调整药物剂量;妊娠妇女抗真菌治疗首先两性霉素B，妊娠早期不建议使用三唑类药物，尤其是高剂量三唑类药物。总之，临床应根据患者不同的病理生理状态调整抗真菌治疗方案以提高侵袭性真菌感染的治疗效果，减少不良反应。(摘自《世界临床药物》2011年第32卷第3期)

沈银忠 张永信